多発性骨髄腫一般について
国立岡山病院　名誉院長

瀬�ｱ達雄先生

於

日本骨髄腫患者の会セミナー
１９９９年１０月２日
安田生命アカデミア大阪

瀬�ｱ先生

　本日は日本骨髄腫患者の会第２回総会ということでお招きいただきまして有難うございます。
　わたくしと骨髄腫との密接な関係はすでに35年以上になります。しかしながら、このように多数の患者さんや御家族の方の前でお話するのは初めてでございます。２年前のボストン、今年のストックホルムの骨髄腫国際会議に出席した時、先ほどのお話にもありましたように、国際骨髄腫財団が創設され患者さんと医療関係者が一緒になって世界中の骨髄腫の患者さんのために活躍されていること、そしてまた、日本支部が結成され活躍されているということを聞きましてお役に立ちたいと思っておりましたところ、今回、国際医療センターにおられた戸川先生より本会で骨髄腫のお話をするよう御依頼があり、大変喜んで参りました。しかし、一方では、わたくしの話が、やはり医者としての話で医学用語がありますし、皆さんのご期待にこたえられるか大変不安に思っております。
　いずれにしましても、私が長年にわたり骨髄腫の患者さんと喜び・悲しみを共にしてきたことを振り返りながら、骨髄腫について、多少独断と偏見も入りますけれども、後の先生方の前座ということでお話させていただければと思います。

サムネイル画像をクリックすると拡大画像が御覧になれます。
御覧になった後はブラウザバックでお戻り下さい。

スライド1（多発性骨髄腫の死亡率の推移と生存期間)

スライドは多発性骨髄腫の年代別死亡率の推移を示し、戸川　敦先生が日本医事新報に出されていたものです。縦軸が人口十万人あたりの死亡率で、1974〜94年まで、横軸が30歳から100歳までの年齢層別になっています。最近では死亡率のピークがどんどん高くなっており、80から84歳辺りが一番高く、高齢者にシフトしていることがおわかりいただけると思います。

スライド2（多発性骨髄腫の生存曲線)

1971年〜1990年の間の236例の骨髄腫の患者さんの生存率曲線を示し、縦軸が生存率、横軸が治療開始からの期間を年で示しています。50％生存期間が31ヶ月、3年生存率43％、5年生存率22％、10年生存率5％ということです。最近のデーターは別にしまして、骨髄腫の生存期間は世界的にもこの位のものであると言えます。

スライド3（治療開始年代別生存期間の比較)

1971〜1990年まで5年ごとの生存期間の中央値ですが、71〜75年が24ヶ月に比較して、86〜90年では40ヶ月、と最近は生存期間が延びています。その要因としては、いろいろな事が考えられますが、一つはG−CSFという白血球を増やすお薬と新しい抗がん剤であるニトロソウレア系のお薬がでてきた等がありますが、さらにあとでお話しする様に70歳以上の高齢者の患者さんの生存期間が伸びているという事もあります。

スライド4（病態）

次に骨髄腫の病態は多様であります。同じ骨髄腫の患者さんであっても一人一人が違います。近年高齢者が増え病像が変わってきつつあるという話をさせていただきます。

スライド5（骨髄腫の特異性）

このスライドは医学用語も入り判りにくいのですがぜひ少しでも理解していただきたいのであります。
Ｂリンパ球の孫が形質細胞であり、B細胞系というのは体液性の抵抗力を司る細胞であります。骨髄腫はその形質細胞が癌になった、すなわち骨髄腫細胞になったものです。B細胞系の腫瘍には悪性リンパ腫や白血病も入りますが、その中で骨髄腫の特徴としてはM蛋白という骨髄腫に特徴的な蛋白が骨髄腫細胞から産生されて血中や尿中に出現します。そのM蛋白の増減により病気がどの程度進行しているか、薬がどのくらい効いているかが簡単に判定できる白血病では骨髄の液をいちいち採らなければなりませんが、骨髄腫の場合には血液や尿を採ることだけでM蛋白が簡単に測定できます。
もう一つの特徴は形質細胞が骨髄でどんどん増えてそのために骨を壊します。骨を溶かしている程度や様子が骨髄腫の進行度合や悪性度を表しています。この様子はあとでお話しますけれども、治療の上でも大変重要な情報を与えてくれますが、同時に疼痛、運動障害をきたすために患者さんも非常に困るので、我々もQOLという立場でこれらを少しでも軽減するために努力しなければなりません。

スライド6（骨髄腫の腫瘍増殖様式からみた骨病変による病型分類）

以前から我々の提唱している骨の壊され方による分類です。先程の骨髄腫細胞が骨髄の中でどんどん増えていくことにより、骨を壊すそのパターンを分けています。

全身の中で1箇所だけ骨を壊している単発融解型（SL型）
骨粗しょう症のように骨が薄くなっていくタイプ（OP型）
全身に沢山の限局性に骨が破壊される多発融解型（ML型）
2つをあわせたMix型（OP+ML）は骨粗しょう症をともなう広範囲な破壊を示す型であり、以上４つの型があります。

スライド7（年代層別による病期別年齢分布の変化）
スライド7a スライド7b

先程ちょっとお話しましたが、1971〜1980年と1981〜1990年の各年代層における骨髄腫の症例100例と136例についてその病気の性格の変化を10年を単位として比較しました。病気の進行度合いをみる基準は�T期・�U期・�V期と分れますが、その各々における年齢分布をみますと、前の10年と比較して後の10年では�U期の70歳以上の患者さんが、前期の16％に比べまして、48％と明らかに増えています。�V期には余り変化がありません。

スライド8（年代層別による骨病変からみた病型別年齢分布の変化）
スライド8a スライド8b

これは、先程お話しました骨病変から見た病型の年齢分布が前期と後期でどのように変化してきたかを示していますが、�@骨粗しょう症　�A多発融解型　�B混合型のうち　�Aと�Bについては余り差はありませんが、骨粗しょう症型では70歳以上が、前期で20％に比べ後期では60％というように高齢者が増えています。

スライド9（年代層による年齢別生存期間の変化）
スライド9a スライド9b

これは、前期の10年と後期の10年の年齢分類別（59歳以下、60〜69歳、70歳以上）生存期間を示しています。最初の10年では各年齢毎の生存期間に差がありましたが、最近の10年ではほとんど年齢による生存期間の相違がみられなくなり、高齢者でも前期に比べると長生きするようになっています。

スライド10（年代層による年齢別病期、病型と生存期間）
スライド10a スライド10b

これは、前期と後期の病期と病型について年齢別の頻度と生存期間を示し、いろいろな数字がありますが見ていただきたいのは、70歳以上で後期の骨粗鬆症型の患者さんの率は前期の16％から48％に増えました。そして、その生存期間も前期の14.5ヶ月と比べて後期では34.0ヶ月と延長し、高齢者でも骨粗しょう症型では結構長生きできるようになった事を示しています。

スライド11（年代層による年齢別治療効果と生存期間）
スライド11a

年齢別の治療効果と生存期間を前期と後期に分けてみますと、治療効果については完全寛解（非常に良くなった・CR）、不完全寛解（少し良くなった・PR）、無効（良くならなかった・NR）に分類し各々の年齢別に頻度と生存期間を示しています。ここで注目していただきたいのは　70歳以上で最近の10年間では無効でも（治療効果が無くとも）前期では15ヶ月だったのが後期では33.5ヶ月と長生きしています。先ほどのお話のように後期では高齢者の骨粗しょう症型が増加し適当な治療で良くならなくとも長生きできる場合があるようになったことがお判りいただけると思います。

スライド12（診断と予後判定）

骨髄腫をどのようにして決めるか、そのあと予後がどうであるかということについて説明します。

スライド13（多発性骨髄腫の診断基準）
スライド13a

一つは、骨髄の細胞組織について、骨髄腫細胞がどのような顔をしているか、どのように増えているかです。もう一つは骨です。骨がどのように壊されているかという骨の問題です。第３として血液の中の特徴的なＭ蛋白の量がどの程度あるかということであり、これらの３つのうち２つ以上について明瞭な所見が認められた場合、骨髄腫と考えるわけであります。

スライド14（骨髄腫細胞写真）

左側：小さな核が偏在し車軸状に核網が見える細胞で一番おとなしい。
右側：少し憎らしくなって核も少し大きくなり、核網は広がり周囲の細胞質は濃く染まっています。

スライド15（骨髄腫細胞写真）

左は一番たちの悪い細胞であり、核は大きく、核小体が目立ち、細胞質は狭くなっています。同じ骨髄腫の細胞でもたちのおとなしいもの、少し悪いもの、ものすごく悪いものと段階があります。一人の患者さんでもたちの悪い細胞とおとなしい細胞がいろんな比率で混ざり合っていることもあります。だから同じ骨髄腫の患者さんでも病状は違うというのはこのような点からも説明されます。

スライド16（細胞形態による50%生存期間および5年生存率の比較）

骨髄腫細胞の顔（形態）と患者さんがどの程度の期間生きられるかの関係を見たものですが、縦軸が生存率で横軸が生存期間を月で表しております。“おとなしい”細胞のグループに比べ“たちの悪い”細胞のグループでは生存期間が明らかに短い事を示しています。

スライド17（細胞写真‐増殖形態)

骨髄腫細胞がどのような型で増えるかについては、このように塊を作って増えていく型（結節性）と正常な骨髄の細胞の中を散らばって広がって増えていく型（びまん性）があります。

スライド18（細胞の増殖形態と生存期間、生存率）

びまん性の場合（上の実線）は結節の場合（下の点線）に比べて生存期間が長く、生存率も高く増殖の仕方によって予後が違ってきます。

スライド19（電気泳動）

骨髄腫の特徴的な蛋白（M蛋白）について一番下は健康な人の血清、その上はすべて骨髄腫の患者さんの血清であり、泳動した場合このような濃いバンドとして出現するので、この狭い帯を見れば異常な蛋白質であることが判るわけであります。

スライド20（M蛋白）

そのＭ蛋白に光を当てて泳動した膜を動かしてみると、下は骨髄腫の患者さんで先程の濃いバンドの部分が鋭いピークとなって見えます。これについては健康な人の場合には例えば、Gk1〜Gkｎという少数から多数の細胞数の沢山のグループの形質細胞が作る蛋白（γ―グロブリン）の分画の総和としてなだらかな山であるのに対し、骨髄腫ではGk２というグループの骨髄腫細胞ばかり増え他の細胞の増殖を押さえてしまうため、特殊なγ―グロブリンの分画のみが作られる、これがM蛋白の説明とされています。

スライド21（治療後のM蛋白変動パターン）
スライド21a スライド21b

治療した後のM蛋白の動きを追ったもので、治療開始後１サイクル（４週）の間のM蛋白の量の変化を見ますと、治療前のＭ蛋白の量を100％として次第に減って行く場合（減少パターン）、一度下がって増える場合（再上昇パターン）、変わらない場合（不変パターン）、治療してもどんどん増えていく場合（増加パターン）に分類され、各々の血清中のM蛋白の減少率が治療効果を反映しています。

スライド22（多発性骨髄腫の骨病変における骨吸収のメカニズム）
スライド22a スライド22b

次ぎは骨のお話であります。骨髄腫では骨が吸収され破壊されますが、そのためには、骨髄腫細胞から破骨細胞を刺激するような物質が出て骨吸収が起こります。一方、骨髄腫細胞は骨芽細胞を抑制するような物質を出すために骨の形成が余り行われなくなり両方のバランスが取れなくなります。吸収ばかり進行し、形成が行われなくなることが骨破壊の起こる機序とされています。

スライド23（骨‐細胞写真）

これは、骨髄腫の患者さんの骨の一部です。破骨細胞が骨の周囲について骨を溶かしています。これを見ると私は小学生の頃、夏休みの宿題にあった桑の葉を食べている“まゆ”を作る蚕にそっくりであることを思い出します。

スライド24（頭蓋骨CT）

これは、骨髄腫の患者さんの頭蓋骨をコンピュータ断層撮影（CT）で撮った横断面で沢山粟粒のようなの融解像が見える。レントゲンでもある程度読めるのですがCTの方が良くわかります。

スライド25（多発性骨髄腫の鑑別診断）
スライド25a スライド25b スライド25c

骨髄腫の病像は多様であると言うことをお話します。 鑑別診断というより多発性骨髄腫でもいろいろあるよというようにお話したほうが良いかも知れません。

このように骨髄腫でも色々なタイプがあり予後も違うことがお判りいただけたと思います。MGUSでは治療せずに経過を見ます。くすぶり型でもまず、慎重に経過を見るということも必要だろうと思います。

スライド26（骨髄腫の病期分類‐Durieら） スライド26a スライド26b

骨髄腫の病期分類は�T期、�U期、�V期に分けられていますが、これはDurieとSalmonが1975年に提唱しました。

たとえば、ヘモグロビン、カルシウム、骨のレントゲン像、M蛋白量など（IgG、IgA、BJP）で骨髄腫の進行の程度を分類できます。これらは骨髄腫細胞数と一定の関係を持っています。更に腎機能が良いか悪いかということでさらに分類されます。骨髄腫の病期�Tは余り進行していない場合、病期�Vはどんどん進行している場合と判断しています。これが現在世界的に使われていますが、批判的な意見もあります。

スライド27（骨髄腫の骨病変による腫瘍増殖様式からみた病型分類）
スライド27a スライド27b

スライド27c スライド27d

このスライドは前にもお見せいたしましたが（スライド6）、骨病変は骨髄腫細胞の増え方によって分類されます。Durie等の病期分類は骨髄腫の細胞量から骨髄腫を分類しています。これに対し我々の分類は骨髄腫の質から見た骨髄腫細胞の広がる型（骨病変）による分類です。

スライド28（病型DP,MF,Mixed型の生存率曲線）

この広がり型による分類の生存率曲線でありますが、びまん性増殖型（DP型）が一番良く、ついで多発病巣型（MF型）。混合型（Mixed）が一番生存率が悪くなります。

スライド29（各病型の臨床的特徴） スライド29a スライド29b

この３つの型にはそれぞれ骨の痛み、ヘモグロビン、カルシウム、病期、治療効果、生存期間などに特徴があります。

現在のところDurieらの病期分類と我々の骨病変による病型分類の両方から患者さんがどのような予後をたどるか、そのためにはどのような治療が良いのかを判断していこうというのが我々の方針であります。

スライド30（合併症）

骨折、貧血、易感染性、高カルシウム血症、腎障害、アミロイドーシス、過粘稠度症候群、などいろいろありますが、これらについて予防と治療は大切で補助療法の所でも出ますが、また機会があればこの次にお話しさせていただきます。

スライド31（治療

各患者さん毎にその病状を的確に把握しまして治療方針を決定する必要があります。化学療法による新しい効果判定基準についても若干お話します。

スライド32（寛解導入療法）

患者さんの病期、病型を判定し、治療が必要だということになりますとまず、白血病、悪性リンパ腫などと同様、普通数種類の抗癌剤による寛解導入療法を行います。その際、腫瘤、M蛋白、骨の融解等に対する寛解導入療法の効果を判断するためには、最低増悪しないかぎり、6ヶ月は治療が必要です。
　また、後でお話しますが、造血幹細胞移植の適応についてはできるだけ寛解導入療法前に決定する必要があります。

スライド33（補助療法） スライド33a スライド33b

補助療法とは寛解導入療法を行う場合には切っても切れないもので、これをきっちりやらないと寛解導入療法ができません。

例えば、疼痛に対する放射線療法、脊髄圧迫麻痺があれば手術、高カルシウム血症、出血、感染症に対しての対応等細かく対応して行く必要があり、これがうまくいってこそ寛解導入療法が成功するのだと思います。

スライド34（疼痛、運動障害治療効果判定基準）

疼痛とか運動障害がどの程度あって、それがどのように良くなっていくかということを細かく判定するための段階を分けています。例えば常に寝たきりから日常生活に活動可能までの運動障害や疼痛を8段階に分け、この段階の患者さんであればこの位は大丈夫だろうと目標を持って積極的に動いていただくよう考えています。 　これは患者さんへの問いかけ、看護婦さんがどのように患者さんへ対応してくれるかによっても違いますが、我々はM蛋白が減っているからそれで良いとは思っていません。やはり患者さんの疼痛とか運動障害をいかに改善していくか、結果としてどのように動けるようになられるかが大事だと思っています。

スライド35（看護のポイント）

　これは、看護婦さんが作った看護の大切な項目を示したスライドなのですが　�@痛みを軽くする。骨折の予防と運動の進め方�A感染を予防する（清潔の保持） �B出血の予防、�C尿量の確保などありますが、さらに長期入院の場合の精神的アプローチを含め患者さんと一体になって骨髄腫に対応しようというわけであります。

スライド36（疼痛に対する援助）

疼痛に対する援助として体動時への工夫、ベッド上の生活では柵を作る等、ベッドは最低位、パームマット使用、コルセットとか患者さんに合う対応をしていただいています。最近では麻薬等も積極的に使ってかなりの効果が認められるようになっています。

スライド37（治療効果判定基準） スライド37a スライド37b スライド37c

治療が効いているか否かを、どのように判定するかは、他覚的所見として、�@こぶ（腫瘤）が小さくなるか、�A骨が良くなるか、�BM蛋白が減るかどうかの３つですが、骨髄腫細胞の減少については前述のように（スライド17）その増える型に影響されるので、我々は50%以上あるような場合が10%以下に減少すればやや有効くらいには入れようかなというところであります。 自覚的所見としては、疼痛、運動障害、過粘稠度症候群、神経圧迫症状等があり、他覚的所見を併せた総合判定としまして、著効の場合とは　自覚的所見と他覚的所見がの各々が１つ以上有効の場合とします。他覚的所見の１つだけが良くなったのでは著効とはならず、せめて、有効というぐらいで自覚症状を重要視した治療効果判定基準を作っています。

スライド38（236例の治療効果別生存期間） スライド38a

治療効果別生存期間はCR：完全寛解、PR：不完全寛解、NR：無効に分類され、各々の治療開始後の生存期間中央値はCRで52ヶ月、PRで34ヶ月、NRで24ヶ月であり、各々、有意差があります。

スライド39（多発性骨髄腫における化学療法の治療目標）

最近の化学療法の治療目標としていわれているのは、今村幸雄先生のcomplete　response（著効）とGore　MEらのcomplete　remission（完全寛解）があり両方ともM蛋白の消失が共通の目標であります。その他、骨が良くなってくるとか骨髄の骨髄腫細胞の消失などがあります。

スライド40（症例―メルファラン大量間歇投与）

昭和48年私が骨髄腫の患者さんを治療し始めの頃の患者さんで、個人的にメルファランを輸入し使っていた時代のことであります。

64歳、女性、IgGλ型、メルファラン8mg（４錠）4日間経口投与を一回の治療としました。治療前の太いバンドのM蛋白が２回、3回と治療をし4回目からM蛋白が消えてしまったのが非常に印象的でした。といいますのは当時M蛋白は治療をしても消えないとされていましたので。

スライド41（患者さん写真）

その患者さんの頭に手拳大のこぶがあったのが治療後には消えています。

スライド42（頭蓋骨写真）

これは頭蓋骨です。頭の上の方に融解像が見えますが3〜4ヶ月後にはほとんど消えています。

スライド43（腫瘤形成型骨髄腫における治療効果と生存期間） スライド43a

縦軸が生存率、横軸が治療開始後の期間です。腫瘤を作るような骨髄腫に対する治療効果としてM（＋）すなわちM蛋白の消えない場合に比べて、M（‐）のM蛋白の消えた場合では明らかに生存期間が延長し有意差がありました。その他、Ｍ蛋白の型がIgG型、BJP型でもM蛋白の消えた場合のほうが明らかに生存期間が延長していました。

スライド44（多発性骨髄腫に対する治療方針） スライド44a

我々の多発性骨髄腫に対する現在の治療方針をお話します。 　�T期　くすぶり型　治療はせずに定期的観察 　�U期　病期だけでなく骨病変による分類も考慮し、骨粗鬆型、単発融解型、腫瘤形成型には２〜３種類の薬剤による治療をおこない、良くなればいいのですが悪くなれば多剤併用療法、そして移植へ。 　�U期、�V期の多発融解型、混合型、形質細胞芽球型、形質細胞性白血病に対しては積極的に多剤併用療法をおこない、良くなった場合造血幹細胞移植へ進もうということです。 　幹細胞移植については、55歳以下でドナー（兄弟など）があれば同種骨髄移植、無ければ自己末梢血幹細胞移植。 　末梢血幹細胞移植は70歳以下であれば症例によっては検討に値すると思います。

スライド45（進展期の多発性骨髄腫に対するパミドロネートの骨症状に対する有効性について）

最近ビスホスフォネートの一つであるパミドロネートの骨症状に対する有効性が大変注目され　患者さん方のメールでも盛んに取り上げられているとのことですが、このスライドは、ベレンソンが発表したデータ―で、彼らは90mgを４週ごとに４時間かけて行っています。

スライド46（Kaplan-Meier法による最初の骨関連症状出現例の比率の経過）

骨関連症状としては病的骨折、放射線治療、手術、脊椎圧迫麻痺、等です。 縦軸が出現比率、横軸が期間でパミドロネート投与群は投与しない群（プラセボ）に比べて骨関連症状の出現率が低く、出現時期も遅くなっている。

スライド47（パミドロネートの多発性骨髄腫の骨痛に対する治療効果）
スライド47a スライド47b

我々の行った治療研究では、保険の規制もある為彼等のような量は使えなかったのですが、30mg、45mg、60mgを2週間に1度抗癌剤による治療と併用して使用した結果、疼痛や運動障害に効果が認められました．

スライド48（Pyridinoline（ピリジノリン））
スライド48a スライド48b スライド48c

骨の破壊に関するマーカーであるピリジノリンはパミドロネート開始前に上昇していましたが、開始4週後にはすでに下がっているということで、その効果が確認されました。

今年9月のストックホルムでの国際骨髄腫会議でBartl,Rは、160名の患者さん（�T期で骨病変の無い人）にパミドロネートを投与をして経過を見ていますが、その後の骨関連症状の出現が非常に少なかった、ないしは程度が軽く、予防効果が見られた事を発表しました。彼らはこの結果から、次ぎは、薬を使う群と使わない群にわけて効果を確認しようということです。

結局、骨髄腫の治療というものは化学療法によって癌（骨髄腫）細胞をやっつけるという治療だけでなく、患者さんが一番困るのは骨だということで骨破壊を予防し、痛みを軽くすることが大切です。決して癌をやっつける治療だけでなくQOLとしての治療もに努力していかなければいけない、その研究もどんどん進歩いてしていくであろう事を期待して私のお話を終わりにさせて頂きます。